重新组建抑制逆转录菌株疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在产妇外周血中的的菌株量进而极大程度上延缓AIDS产妇的寿命，但HIV-1藏匿在瓦（latent reservoir）的共存使得菌株在强大的抑制剂治疗法压力下仍得以持续细菌感染（persistence），所以如何彻底扫除HIV-1藏匿在瓦已视为当前治愈AIDS的首要心理障碍。近年来研究更大幅度技术人员倡导HIV-1机制性治愈（functional cure）的步骤，旨在通过不同必需逐步较小并终于扫除体内菌株藏匿在瓦，从而使得产妇在中的止cART后，菌株量能给与曾一度控制而不终于发生回弹。这其中的最具潜力的步骤之一被称作“shock and kill”，即通过开发和运用于高效低毒的藏匿在逆转因子（latency reversing agents， LRAs）介导藏匿在瓦细单纯形膜中的的HIV-1前菌株（provirus），使得经常性状态的藏匿在瓦细单纯形膜需要终于大量克隆菌株，充分利用致细单纯形膜病变效应当（cytopathic effects， CPEs）及特异性应当答终于得以伤并扫除。
然而，研究更大幅度注意到被给予寄予厚望的LRAs虽然能在体外和体内有效介导藏匿在的HIV-1，但藏匿在瓦细单纯形膜并没能给与增加。换言之，单纯依靠LRAs以较小藏匿在瓦的战略共存理论和/或运用于上的不足。终于的研究更大幅度注意到，HIV-1藏匿在细菌感染的细单纯形膜共存一套特有的必要以抵抑制装甲车辆，从而稳定了菌株藏匿在瓦的共存。因此，寻求HIV-1如何调控细单纯形膜闭环以提升其能活性（viability），以及如何打破此种调控，对于大幅度优化“shock and kill”机制性治愈战略至关最重要。
近日，Science Advances的网站发表了美国特拉华州立该大学Wexner医学中的心Jian Zhu教授制作组的更大幅度Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一写作者 Dawei Zhou）。研究更大幅度注意到，细单纯形膜能活及细单纯形膜周期调控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固藏匿在细菌感染细单纯形膜以免受装甲车辆关键作用关键调控作用。
作为细单纯形膜有丝分裂最重要的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂细单纯形膜中的的机制，尤其是加入调控细单纯形膜能活与抑制凋亡方面或多或少引人关注。Jian Zhu制作组注意到，HIV-1通过初始细菌感染（de novo infection）和藏匿在介导（reactivation from latency）两种菌株克隆作法原则上能显着提升PLK1在HIV-1天然靶细单纯形膜——原代CD4+ T细单纯形膜中的PLK1的受体表达量，同时注意到HIV-1 Nef受体加入了PLK1的受体挂钩。研究更大幅度技术人员大幅度推断出了Nef可通过唆使单纯形内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号闭环挂钩PLK1的受体水准。近期研究更大幅度证明，HIV-1介导的PLK1受体水准提升得益于促成了受体的SUMO化（SUMOylation），同时抑制了谷胱甘肽化（ubiquitination）以及受体酶复合（proteasome）加入的降解。SUMO化PLK1终于发生入核并在核内聚集，稳定并提升受体水准的同时也弱化了细单纯形膜能活信号（cell survival signaling）。
在此基础上，研究更大幅度技术人员注意到通过抑制剂GABAPLK1以及敲低PLK1表达原则上能有效促成HIV-1诱导的细单纯形膜死亡，而在缺失HIV-1克隆的细单纯形膜里，PLK1的GABA与敲低原则上尚未产生值得注意细单纯形膜死亡。此结果表明PLK1的共存以致于了HIV-1克隆所诱发的CPEs，而打破此种以致于，菌株得以有效率诱导细单纯形膜装甲车辆。大幅度的研究更大幅度表明，充分利用LRAs以介导藏匿在的HIV-1，PLK1的抑制剂GABA需要值得注意增加HIV-1阳性产妇外周血经常性CD4+ T细单纯形膜（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1藏匿在瓦的主要前哨）中的菌株藏匿在瓦的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入提升藏匿在细单纯形膜生存性，抵抑制细单纯形膜死亡，稳定藏匿在瓦方面关键作用最重要的调控作用，而GABAPLK1则可有效辅助HIV-1藏匿在瓦细单纯形膜的扫除，这对理应当大幅度围绕HIV-1机制性治愈研究更大幅度关键作用了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致肿瘤菌株（oncovirus），但AIDS产妇由于菌株感染，易诱发产生众多AIDS界定性肿瘤症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性骨骼肌霍奇金（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金霍奇金（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包含肺肿瘤（lung cancer）、肝肿瘤（liver cancer）、口腔肿瘤（oral cancer）、肿瘤（ cancer）等在内的非AIDS界定肿瘤症（non-ADCs， NADCs）。研究更大幅度注意到绝大部分上述肿瘤症伴随有PLK1的异常挂钩，而PLK1现在已作为最重要的肿瘤症治疗法机理来完成酶抑制剂研发和诊断干预。因此，本研究更大幅度的另一个亮点在于推断出了对于AIDS产妇，重新组建PLK1酶抑制剂与cART完成治疗法的潜在可行性与最重要意义。理想只能PLK1酶抑制剂一方面需要打破HIV-1藏匿在细单纯形膜抵抑制装甲车辆的固有必要，辅助藏匿在瓦细单纯形膜的扫除，另一方面也会牵制肿瘤症的加剧与蔓延，关键作用一箭双雕之功效。因此，理应当的研究更大幅度应当着眼于体内试验中的及诊断验证（clinical trials），检验PLK1酶抑制剂与cART重新组建运用于的合理性。
美国特拉华州立该大学Wexner医学中的心病理系Jian Zhu教授为本文通讯系统写作者。博士后研究更大幅度员Dawei Zhou为本文第一写作者。马萨诸塞该大学波士顿所学院Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯肿瘤症研究更大幅度所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究更大幅度院Jay Bradner加入合作。
重构出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
相关新闻
相关问答
